MULTIPLE ORGANE FAILURE (M.O.F.): NUOVE IPOTESI ETIOPATOGENETICHE
Gli Autori hanno esaminato il GEMIS
Il paziente con malattia da politrauma è quel paziente che presenta due o più lesioni, periferiche o viscerali, associate a compromissione della funzionalità respiratoria e/o cardiocircolatoria.
La malattia da politrauma rappresenta un’entità clinica in continua evoluzione. Infatti, negli anni ’60, quando le conoscenze fisiopatogenetiche erano scarse ed i mezzi di soccorsi insufficienti, la mortalità immediata era superiore al 60%, generalmente attribuibile a shock ipovolemico ed ostruzione delle vie aeree.
La sindrome da politrauma fu ufficialmente riconosciuta come entità nosologica negli anni ’70 ed i primi studi hanno consentito di dimezzare la mortalità attribuibile sempre allo shock ipovolemico.
L’istituzione negli ultimi anni dei "Trauma Centers" ha consentito di ridurre ulteriormente la mortalità immediata al 4.5%.
Negli anni ’80, le nuove competenze acquisite in tema di "Adult respiratory distress syndrome" (ARDS) e le nuove tecniche rianimatorie hanno portato la mortalità ospedaliera per ARDS da un valore medio nazionale del 30% al 15%, mentre, invece , la mortalità per sepsi e MOF aumentava progressivamente dal 20% fino all’80%.
Va sottolineato il fatto che il miglioramento dell’assistenza terapeutica e tecnica, se da un lato aumentava la possibilità di sopravvivenza del politraumatizzato, dall’altro imponeva la gestione di quadri clinici di insufficienza respiratoria acuta, cardiovascolare, multiorgano.
Lo stato delle conoscenze attuali consente di affermare che nei politraumatizzati, negli stati di sepsi, negli interventi di chirurgia maggiore, nelle grosse ustioni viene innescata una reazione post-traumatica da stress con cui l’organismo tende a sostenere nelle prime battute le funzioni cardiocircolatoria e respiratoria. Da ciò deriva come primaria l’esigenza di assicurare il circolo ed il respiro con le moderne tecniche resuscitative al fine di incrementare le possibilità di sopravvivenza immediata.
L’evoluzione naturale della sindrome da politrauma è illustrata nella figura 1
FIG. 1: Evoluzione clinica della malattia da politrauma
Sostenere il circolo e la funzionalità respiratoria consente in alcuni casi la guarigione del paziente, in altri solo un temporaneo allungamento della sopravvivenza con la comparsa di quadri clinici legati alla compromissione acuta della funzione respiratoria (ARDS) che, nelle fasi estreme, evolve verso l’insufficienza multiorgano coinvolgendo rene (insufficienza renale acuta), fegato (ittero colestatico e necrosi cellulare), tubo digerente (erosioni e/o ulcerazioni), coagulazione (CID), cuore (insufficienza miocardica acuta), sistema nervoso centrale (coma).
La "Multiple Organe Failure", alla luce di un quadro clinico unitario, rappresenta, pertanto, la compromissione progressiva ed inesorabile, contemporanea o sequenziale, della funzione di uno o più organi.
ASPETTI FISIOPATOLOGICI DEL POLITRAUMA
Al riscontro anatomo-patologico il dato costante è rappresentato dall’edema interstiziale a carico di tutti gli organi. Ricordiamo che ogni forme di edema è sempre sostenuta da un’alterazione strutturale dell0’endotelio del microcircolo cui conseguono alterazioni della permeabilità capillare.
Saldeen nel 1976 attribuisce nella genesi del danno endoteliale un ruolo determinante alla formazione di microemboli ed al loro successivo intrappolamento nel letto capillare polmonare. Ciò fu denominato "Sindrome microembolica" distinta in precoce e tardiva. Nella forma precoce (entro 48 ore dal trauma) in seguito all’azione della tromboplastina che si libera nell’area lesa si costituiscono microtrombi che evocano un quadro di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il danno meccanico capillare derivante sarebbe attribuibile al blocco del microcircolo venoso. Inoltre, l’azione chemiotattica sviluppata dai microtrombi su piastrine e leucociti, favorirebbe un ulteriore intrappolamento anche di elementi cellulari della serie bianca all’interno dei capillari. Successivamente, la produzione da parte di leucociti e piastrine agglomerati nel microcircolo del polmone, fegato, rene, etc., di trombossano A2 e prostaglandine (PGI2), aggraverebbe il danno.
Nella forma tardiva della sindrome microembolica, caratterizzata dalla organizzazione dei microemboli, il danno capillare sarebbe legato al rilascio di alcuni prodotti di degradazione della fibrina.
La ricerca medica ha poi evidenziato il ruolo di alcune cellule della serie bianca nella genesi del danno endoteliale primario: i mastociti , in grado di liberare istamina sotto stimoli adeguati, ed i leucociti con i loro prodotti (enzimi lisosomiali, elastasi, perossidasi e leucotrieni).
Negli ultimi anni si è affermato il ruolo fondamentale dei radicali liberi nella genesi di numerosi quadri patologici. Infatti, grazie alla loro azione ossidante, sono in grado di danneggiare substrati biologici diversi (membrane cellulari, DNA, fosfolipidi) generando quadro patologici distinti.
Pertanto, l’attenzione si è rivolta alle cellule produttrici di tali molecole: i neutrofili.
Numerosi studi clinici e sperimentali dimostrano come il danno endoteliale post-traumatico coinvolga tutto il microcircolo quale espressione dell’attivazione generalizzata e massiva di fattori umorali e cellulari nocivi.
Un importante coinvolgimento tessutale, associato ad una grave perdita emorragica sembrerebbe la causa determinante lo sviluppo della insufficienza multiorgano del politraumatizzato confortando l’ipotesi di Cannon che già nel 1919 dichiarava: "non v’è dubbio che l’emorragia abbia un ruolo importante nello sviluppo di questo quadro clinico; ma esistono casi documentati in cui sia l’emorragia che la sepsi sono assenti o lievi, e tuttavia lo shock si sviluppa ugualmente".
(FIG. 2)
FIG.2: Aspetti fisiopatologici del politrauma
IL DANNO MICROCIRCOLATORIO GENERALIZZATO
I neutrofili, cellule fondamentali del processo flogistico, per la loro capacità digestiva sono in grado di produrre tre tipi di sostanze tossiche per gli endoteli: i leucotrieni, enzimi proteolitici come elastasi e peptidasi, i radicali liberi. (Fig. 3)
FIG. 3: Ruolo dei neutrofili nella genesi del danno microcircolatorio generalizzato.
I radicali liberi sono sostanze ad elevata azione ossidante (perossidante) e proprio per questo possiedono azione citotossica e battericida e per questo sono prodotti dai neutrofili grazie all’azione dell’enzima perossidasi posto sulla superficie esterna della membrana cellulare. Non è possibili dosarli direttamente in quanto dotati di estrema labilità. Perciò occorre dosarli indirettamente mediante titolazione con acido tiobarbiturico (TBA) dei prodotti di perossidazione.
L’aumento della reazione al TBA è stato documentato sia nel danno polmonare da endotossine sperimentalmente indotto, sia nei quadri di ARDS sviluppatisi dopo by-pass cardiopolmonare.
Da numerosi studi si evince che la fonte principale di radicali liberi in corso di ARDS è costituita dai neutrofili.
Royston ha dimostrato in uno studio su pazienti sottoposti a by-pass cardiopolmonare che l’aumento serico dei prodotti di perossidazione lipidica andava di pari passo con il progressivo sequestro intrapolmonare dei neutrofili.
Ognibene, tuttavia, ha evidenziato lo sviluppo di ARDS anche in assenza di infiltrato neutrofilo polmonare. Da ciò si ricaverebbe che il danno non sia unicamente attribuibile ai radicali liberi ma anche ad interleuchine e complemento.
Riguardo alle interleuchine gli studi sono ancora in corso e sembrano rivolgersi precipuamente alla IL3 e IL6.
Relativamente al complemento esso è costituito da circa 20 fattori serici termolabili che agiscono con attivazione a cascata in presenza di complessi antigene-anticorpo ed a questi aderiscono favorendone la fagocitosi. L’aumento di volume del complesso antigene-anticorpo tramite l’adesione del complemento, favorisce la marginazione dell’agglomerato che si sposta verso la parete dei vasi o si deposita nei tessuti. L’azione del complemento si esplica anche promuovendo l’aggregazione dei polmorfonucleati marginandoli ed ancorandoli all’endotelio vasale. I neutrofili, una volta attivati, rilasciano in loco enzimi proteolitici, radicali liberi e prostanoidi, sostanze ad azione citotossica in grado di danneggiare ed aumentare la permeabilità dell’endotelio.
Il complemento può essere anche attivato da endotossine batteriche e grossi aggregati proteici endogeni attraverso la via alterna, più breve e rapida, con azione difensiva immediata, non selettiva, attivata prima dello sviluppo dell’immunità specifica.
Da studi sperimentali è emerso che l’attivazione tramite via alterna da parte di fattori non fisiologici (veleno di cobra, zymosan, properdina) e da altre sostanze provenienti da tessuti traumatizzati (plasminogeno), rende la C£ convertasi alterna incontrollabile da parte dei fattori che modulano la reazione fino al momento della formazione di un complesso con spiccate capacità litiche noto come C5b-C9. Esso è molto stabile e si inserisce nelle membrane cellulari creando lesioni osservabili in microscopia elettronica a guisa di anelli con centro scuro del diametro di 10 nm.
L’attivazione del complemento comporta anche la produzione di notevoli quantità di frammenti proteici con capacità litiche sulle membrane (C3b). Le frazione C3a e C5a posseggono , inoltre la capacità di indurre una reazione infiammatoria locale, di promuovere il rilascio di istamina da parte di macrofagi e basofili, mentre il C5a ha un effetto chemiotattico specifico sui polinucleati nei quali induce liberazione di enzimi proteolitici e radicali liberi.
Ward ha dimostrato che la sola attivazione della via alterna è sufficiente a produrre un danno polmonare del tutto sovrapponibile a quello dell’ARDS caratterizzato da edema interstiziale, aumento delle LDH ed LDH4, aumentata perossidazione lipidica.
Analoghi risultati sono stati riferiti da Houn.
IPOTESI ETIOPATOGENETICHE DEL DANNO MICROCIRCOLATORIO GENERALIZZATO
Le moderne tecnologie consentono da un lato di migliorare le prospettive di vita del paziente, dall’altro dilazionano gli eventi terminali (ARDS e insufficienza multiorgano).
IL danno endoteliale generalizzato del microcircolo e l’edema interstiziale, quale sua espressione anatomo-patologica sono reperti costanti nelle autopsie dei politraumatizzati.
Da qui l’ipotesi che l’insufficienza multiorgano possa essere espressione di un’unica causa comune: il diffuso danno endoteliale del microcircolo, la cui caratteristica sarebbe il polimorfismo delle sue manifestazioni cliniche. Pertanto, le insufficienza funzionali multiorgano sono da considerare segni clinici della sindrome da danno microcirolatorio endoteliale generalizzato (GEMIS=generalized endotelial microcirculatory injury syndrome) nel cui contesto la funzionalità respiratoria è la prima ad essere compromessa.
In corso di GEMIS l’azione delle sostanze che si liberano dalle aree lese comporta un’attivazione dei sistemi riparativi e di difesa endogeni tanto più imponente quanto più grave è stato l’insulto. L’attivazione dei processi immunitari determina una spiccata attività citolitica sia a livello dei tessuti lesi, al fine di circoscrivere il danno, sia a livello dell’endotelio del microcircolo. Tutto ciò si traduce in sintomi di insufficienza funzionale multiorgano.
Come si ricava dai dati clinici e sperimentali della letteratura, il fattore determinante dell’insufficienza multiorgano, quale si osserva nel paziente politraumatizzato. è rappresentato dal danno endoteliale generalizzato del microcircolo, di cui l’ARDS costituisce un sintomo precoce indotto dalla lisi endoteliale. Se ne ricava, pertanto, che l’urgenza del trattamento non debba essere attribuita solo alle lesioni compromettenti le funzioni vitali, ma anche a quelle meno insidiose per la sopravvivenza a breve termine in grado, tuttavia, di innescare il danno endoteliale del microcircolo.
- Boyd D.R.: Comprehensive regional trauma/emergency medical services (EMS) delivery system: the USA experience. World J. Surg. 7, 149, l983
- Saldeen T. The microembolism syndrome. Microvasc. Res. 11, 227, 1976
- Houn D.C.: Production of acute pulmonary injury by leucocytes and activated complement. Surgery, 88, 48, 1980
- Royston D. et al.: Increased production of peroxidation products, associated with open heart surgery: evidence for free radicals generation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 91, 759, 1986
- Ognibene F.P. et al.: ARDS in patients with severe neutropenia. N. Engl. J. Med. 315, 547, 1986