IMMUNODEFICIENZA NEL POLITRAUMATIZZATO

SOMMARIO

Gli Autori hanno esaminato lo stato di immunodeficienza del paziente politraumatizzato

INTRODUZIONE

E’ noto come trauma di interesse chirurgico, ustioni, shock emorragico, politraumatismi possano provocare ed innescare la "Multiple Organe Failure" (MOF).

I criteri diagnostici secondo Knaus di MOF sono i seguenti:

1. Cardiovascolari: FC <54/min., PAM >49 mmHg, tachicardia e/o fibrillazione ventricolare, pH<7.24
2. Insufficienza respiratoria: FR <5/min. o >49/min., pCO2>50 mmHg, subedema o edema polmonare
3. Insufficienza renale: oliguria <480 ml/24 ore, azotemia>100 mg%, creatininemia>3.5 mg%
4. Alterata funzionalità epatica o gastrointestinale: incremento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi, gammaGT, bilirubina), colecistite alitiasica, pancreatite, enterocolite necrotizzante
5. Pancitopenia: GB<100/mm3, PLT<20.000/mm3, Ht<20%
6. Compromissione neurologica: ridotta risposta agli stimoli dolorifici, neuropatia diffusa, coma neurogeno

FASI DELLA MOF

1. Primaria post- traumatica: è immediata e caratterizzata da febbre, shock vascolare, iperemia vascolare diffusa, aumentata gittata cardiaca e consumo di O2. Le reazione post-traumatiche primarie sono dovute a fattori diversi. L’attivazione a cascata del complemento è più evidente nelle ustioni, nelle emorragie, nelle vaste zone ischemiche. Elevati livelli serici delle anafilotossine C3a e C5a derivate dall’attivazione della via alternativa si associano a riduzione delle frazioni C3 e C5 per la proteolisi aspecifica indotta da altri attivatori come plasmina, trombina, callicreina o tripsina. L’evento traumatico consente inoltre la diffusione della tromboplastina nel torrente circolatorio con attivazione del fattore VII e X. Le lesioni da contatto possono direttamente attivare la precallicreina (fattore XI) ed il fattore di Hageman (XII) provocando una caduta dei livelli serici di protrombina. La trombina neosintetizzata avrebbe infine la capacità di indurre un incremento della permeabilità vasale sia nella zona del trauma che a livello polmonare. Nelle ore successive al trauma vi è attivazione della fibrinolisi seguita da un rallentamento dei processi litici con ridotta formazione dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (PDF). Il consumo, poi, di precallicreina associato all’evento traumatico si traduce nell’attivazione a cascata di callicreina-chinina con formazione di chinine (bradichinina) ad effetto inibitorio sulle cellule endoteliali e sui polimorfonucleati neutrofili. Anche le prostaglandine partecipano alle reazioni post-traumatiche. La PGE2 , metabolita dell’acido arachidonico, presente tra i fosfolipidi delle membrane cellulari, ha funzioni immunosoppressive su linfociti e macrofagi. Concentrazioni fisiologiche di PGE2 di 10^-8, pari alla quota presente nei focolai infiammatori post-traumatici, inibisce in vitro quasi tutte le funzioni biologiche dei linfociti T tra cui la risposta ai mitogeni, la proliferazione clonale, la formazione di interleuchina 2. I peptidi post-traumatici soppressori determinano immunosoppressione delle cellule T. Nel siero di pazienti con gravi ustioni vi sino proteine seriche di peso molecolare compreso tra 2 e 600 Kda. Tra queste vi è un peptide soppressorio serico di circa 5 Kda ad elevato contenuto in carboidrati e lipidi la cui attività biologica in vitro si manifesta con una marcata inibizione della capacità proliferativa delle cellule T e della chemiotassi dei neutrofili. Dobbiamo ricordare che l’attivazione della trombina favorisce attivazione dell’aggregabilità piastrinica per mezzo di trombossani e serotonina liberati dalla sede del trauma o secondariamente dai polimorfonucleati neutrofili attivati, responsabili del rilascio di una citochina che attiva le piastrine ed il platelet activating factor (PAF). La conseguente attivazione nelle sedi del trauma determina un sequestro funzionale di piastrine circolanti con piastrinopenia. L’anomalia post-traumatica dei neutrofili consiste nella leucostasi polmonare che si verifica dopo 1 ora e si manifesta con adesività dei neutrofili all’endotelio vasale delle arteriole e dei capillari polmonari. Alcuni studi scintigrafici con leucociti marcati con In 111 evidenziano una completa degranulazione dei neutrofili.
2. Fase settica: si manifesta dopo 3-7 giorni con febbre, leucocitosi, ridotta ossigenazione tessutale, insufficienza respiratoria acuta, ridotte funzioni mentali, trombocitopenia. In questa fase le endotossine hanno un ruolo immunosoppressivo e vengono liberate dai batteri nei focolai settici post-traumatici e nei traumi chirurgici della mucosa intestinale in assenza di focolai. E’ possibile che la condizione di ipossiemia e riperfusione delle arterie intestinali, associata alle variazioni emodinamiche del trauma chirurgico, faciliti il passaggio di microorganismi dalla mucosa mesenterica ai linfonodi distrettuali ed al circolo sistemico. Le manovre rianimatorie (intubazione, accessi vascolari, interruzione delle barriere mucose) concorrono alla diffusione sistemica di endotossine batteriche i cui livelli circolanti rimangono elevati fino 20 giorni dopo l’intervento. Dopo circa 7-10 giorni dal trauma si assiste ad una marcata riduzione della sintesi di IL-1 e IL-2. IL-1 è un agente chemiotattico dei neutrofili e fattore di crescita delle cellule T e rientra nei limiti dopo 21 giorni dal trauma. IL-2 stimola le cellule NK e favorisce la proliferazione e differenziazione dei LB. IL-6 è costituita da un peptide di 213 aminoacidi ed è prodotta da cellule mononucleate tra cui monociti, LT, fibroblasti e cellule endoteliali. Si comporta da fattore di sinergismo con altre cellule. IL-2 è un cofattore della differenziazione delle cellule B e favorisce la sintesi delle proteine della fase acuta. Nella fase secondaria post-traumatica vi è un eccessivo rilascio di IL-6 per marcato incremento della sintesi cellulare. IL-3 e IL-5 sono fattori di crescita e differenziazione delle cellule staminali e risultano ridotte dopo gravi emorragie. L’interferone gamma, fattore di attivazione dei macrofagi e delle cellule NK, si riduce nei politraumatismi fisici e può aumentare negli shock ipovolemici sperimentali. Alla risposta flogogena concorrono, invece, numerose cellule effettrici del sistema immunitario tra cui macrofagi, LT, neutrofili e basofili. Tali elementi sono in grado di riconoscere prontamente e neutralizzare antigeni io agenti microbici prima che sia elaborata una risposta immunitaria specifica. L’attività sinergica delle cellule effettrici viene valutata mediante i tests di ipersensibilità ritardata. All’inoculazione SC di comuni antigeni anamnestici (candida, tubercolina, varidase, trycophyton, antigene difterico) o neoantigeni quali KLH (keyhole limpet haemocianin) e DNCB (dinitroclorobenzene) segue un’intensa reazione flogistica locale, caratterizzata da una ricca infiltrazione di cellule effettrici. Nella fase secondaria del trauma chirurgico si osserva un’anergia cutanea ai tests di ipersensibilità ritardata che nel 70% si associa a comparsa di fenomeni settici. Concorrono le alterazioni funzionali che interessano macrofagi e neutrofili. Si osserva ridotta capacità proliferativa in vitro dei LT a fenotipo helper dopo stimolazione con mitogeni quali PHA e ConA ed incremento dei linfociti a fenotipo suppressor. Tali cellule vengono spontaneamente attivate in occasione di interventi chirurgici invasivi sull’addome o sul cuore ed esplicherebbero la loro funzione sulla proliferazione e differenziazione dei linfociti helper.
3. MOF terminale: si verifica a distanza di 10-25 giorni dal trauma per Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), insufficienza renale acuta, emorragie gastrointestinali, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza cardiovascolare refrattaria a terapia inotropa, acidosi metabolica irreversibile.

IMMUNOSOPPRESSIONE FARMACOLOGICA

I corticosteroidi hanno effetto inibente sulla proliferazione linfocitaria. Inducono una riduzione della secrezione di IL-2 da parte del macrofago e dei LT. Analogo effetto soppressivo sulle cellule T può essere indotto da alcuni antibiotici ad azione batteriostatica come tetracicline, streptomicina, gentamicina, cloramfenicolo. L’eparina può deprimere la risposta cellulo-mediata come suggerito dalla scarsa reattività cutanea ai tests di ipersensibilità ritardata nei pazienti scoagulati. Tra gli agenti anestetici il protossido di azoto, l’alotano, i barbiturici, le benzodiazepine inducono una diretta inibizione della capacità proliferativa linfocitaria in vitro ed una brusca riduzione in vivo dei linfociti circolanti.

BIBLIOGRAFIA

1. Boyd D.R.: Comprehensive regional trauma/emergency medical services (EMS) delivery system: the USA experience. World J. Surg. 7, 149, l983
2. Saldeen T. The microembolism syndrome. Microvasc. Res. 11, 227, 1976
3. Houn D.C.: Production of acute pulmonary injury by leucocytes and activated complement. Surgery, 88, 48, 1980
4. Royston D. et al.: Increased production of peroxidation products, associated with open heart surgery: evidence for free radicals generation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 91, 759, 1986
5. Ognibene F.P. et al.: ARDS in patients with severe neutropenia. N. Engl. J. Med. 315, 547, 1986